Situata strategicamente al centro di una raggiera di strade provenienti dal Tavoliere e dal Subappennino, San Severo vanta origini molto antiche: secondo una leggenda fu l'eroe greco Diomede a fondare la città col nome di "Castel Drione". Si dice che Diomede avesse edificato anche due templi imponenti, oggi scomparsi, dedicati l'uno a Calcante, e l'altro ad Esculapio, dio della medicina. Castel Drione ad ogni modo, rimase una città pagana fino al 536, quando S.Lorenzo, vescovo di Siponto, inviò il pagano Severo a governare la città. Questi si convertì presto al Cristianesimo e la città in suo onore cambiò il suo nome in quello attuale. Florido centro agricolo e commerciale per tutto il Medioevo, fu sede nel XVI secolo del Governatore della provincia di Capitanata, e del tribunale della Reale Udienza. A San Severo dimorò per breve tempo anche Carlo V,che in quell'occasione diminuì le tasse e istituì il "Consiglio dei Quaranta", da cui prese il nome una famosa via della città.