Da alcuni se ne fa risalire l’origine tra la fine del 900 e gli inizi dell’anno Mille, mentre altri lo ritengono feudato dai coloni dei casali limitrofi di Ugento e di Taviano, i quali avrebbero intrapreso il disboscamento della zona macchiosa, rendendola ubertosa ed assai fertile. Anche sull’origine del suo nome esistono versioni diverse: v’è chi lo fa derivare dalla melissa, pianta erbacea dai fiori bianchi, e chi invece dalla copiosa quantità di miele. Fin dall’epoca del normanno Tancredi fu territorio feudale, appartenendo dapprima a Niccolò Amendolia e successivamente, nel 1384, ad Orso Minutolo, i cui eredi ne mantennero a lungo il possesso sino all’inizio del XVIII secolo. Nel 1723 il feudo venne incorporato nel Marchesato di Taviano appartenente ai Caracciolo. Nel 1816 Melissano divenne frazione del Comune di Casarano, finché, nel 1921, ottenuta l’autonomia amministrativa, divenne Comune indipendente.